Pourquoi le cœur bat la chamade
Villigen, 04.02.2016 - Nouvel éclairage sur le mode de fonctionnement d’importants récepteurs, cibles de nombreux médicaments Pour pouvoir déployer leur effet thérapeutique, les médicaments n’ont pas forcément besoin de pénétrer à l’intérieur des cellules de notre organisme. Nombre d’entre eux agissent sur certains récepteurs, situés au niveau de la membrane des cellules, autrement dit de leur enveloppe extérieure. Ces récepteurs se prolongent jusqu’à l’intérieur de la cellule, où ils déclenchent la réaction désirée. L’adrénorécepteur béta-1 (ou récepteur béta-1 adrénergique) est l’un d’eux. Il est notamment responsable des palpitations cardiaques que nous ressentons lorsque nous avons le trac ou bien lorsque nous sommes amoureux. Avec leurs collègues du Biozentrum de l’Université de Bâle, des chercheurs de l’Institut Paul Scherrer PSI ont élucidé en détail la manière dont fonctionne la transmission du signal jusqu’à l’intérieur de la cellule, en prenant l’exemple de l’adrénorécepteur béta-1. Leurs résultats sont transposables à toute une classe de récepteurs membranaires analogues, et permettent donc de nettement mieux comprendre les mécanismes d’action de nombreux médicaments. A l’avenir, la méthode pourrait contribuer à produire de meilleurs médicaments. L’étude actuelle a été publiée dans la revue spécialisée Nature.
Il suffit que quelqu’un actionne la sonnette à la porte d’entrée pour que les choses se mettent en mouvement à l’intérieur de la maison, sans que le visiteur ait besoin d’entrer. De nombreux médicaments agissent de manière tout à fait analogue, comme les bétabloquants sur l’hypertension, mais aussi les médicaments qui traitent les allergies, le cancer, la maladie de Parkinson ou le VIH. Leur principe actif se lie à ce que l’on appelle des récepteurs, situés au niveau de la membrane extérieure des cellules de notre organisme. Les récepteurs dirigent le signal vers l’intérieur de la cellule, ce qui déclenche l’effet désiré, exactement comme la sonnette à la porte d’entrée.
Etude du récepteur qui fait palpiter notre cœur
Une équipe de chercheurs du Biozentrum de l’Université de Bâle et de l’Institut Paul Scherrer a étudié à présent en détail l’une de ces «sonnette», l’adrénorécepteur béta-1. Grâce à des mesures par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), les scientifiques ont pu suivre la réaction de la structure de ce récepteur à différentes substances actives, autrement dit la manière dont le récepteur modifiait sa structure pour transmettre un signal donné à l’intérieur de la cellule.
L’adrénorécepteur béta-1 est présent, entre autres, dans la membrane des cellules cardiaques. Il est activé par exemple par la noradrénaline (une hormone) et déclenche ensuite une cascade de signaux, qui entraîne finalement une accélération de la fréquence cardiaque et une augmentation de la tension artérielle. C’est donc à cause de l’adrénorécepteur béta-1 que notre cœur bat la chamade lorsque nous avons le trac ou quand nous sommes amoureux.
Les bétabloquants contrecarrent ce mécanisme en empêchant l’hormone de s’arrimer à l’adrénorécepteur béta-1. Les chercheurs ont à présent mis en lumière de manière détaillée la façon dont la liaison de différentes molécules à l’adrénorécepteur béta-1 modifiait la structure de ce dernier et influençait la transmission du signal.
Résultats transposables à une classe importante de récepteurs, cibles de nombreux médicaments
L’adrénorécepteur béta-1 fait partie de la famille dite des récepteurs couplés aux protéines G. Comme ces récepteurs présentent tous des mécanismes comparables, ces nouveaux résultats sont transposables à toute cette famille de récepteurs. Environ 30% des nouveaux médicaments autorisés fondent leur mode d’action sur les récepteurs couplés aux protéines G, ils revêtent donc une grande importance en médecine.
«Sans la combinaison de l’expertise des chercheurs du PSI et du Biozentrum de Bâle, ces résultats de recherche n’auraient pas été possibles», soulignent Dmitry Veprintsev et Gebhard Schertler du PSI. Leur équipe peut s’appuyer sur des années d’expérience dans le domaine des récepteurs couplés aux protéines G. Cela leur a permis de développer une version stabilisée de l’adrénorécepteur béta-1, laquelle a permis à son tour le haut niveau de qualité des mesures RMN réalisées au Biozentrum à Bâle.
«Nous avons utilisé la spectroscopie RMN à haute résolution pour analyser les modifications structurales de l’adrénorécepteur béta-1 qui surviennent après la liaison de différentes substances actives, explique Shin Isogai du Biozentrum et premier auteur de l’étude. Nous avons ainsi pu observer la manière dont le récepteur identifiait son partenaire de liaison, interprétait la structure chimique de ce dernier et transmettait ensuite ces informations à l’intérieur de la cellule en modifiant sa propre structure.»
La méthode RMN pourrait être utilisée dans le développement de nouveaux médicaments
La méthode RMN a permis aux chercheurs de suivre les modifications de la structure du récepteur. Ils ont ainsi réussi à déterminer à quelle profondeur la substance active pénétrait dans le récepteur, la manière dont elle écartait certaines portions de protéine à cette occasion et la transmission de ce signal mécanique jusqu’à l’intérieur de la cellule. Cela leur a permis d’identifier certains liens mécaniques importants à l’intérieur de la structure de récepteur, qui jouent un rôle dans la transmission du signal. Les données RMN ont également fourni une mesure directe de la force de liaison des différentes substances actives et de leur potentiel à déclencher une réponse à l’intérieur de la cellule. Les chercheurs ont également pu suivre une de ces réponses engendrée par la liaison d’une protéine intracellulaire de signalisation au récepteur activé.
«Ces récepteurs sont extrêmement difficiles à observer, rappelle Shin Isogai. Nous nous réjouissons donc d’autant plus d’avoir été les premiers à révéler de pareils détails. La question taraude certains scientifiques depuis des années. Nous allons à présent appliquer cette technique pour étudier d’autres récepteurs et le rôle de certains acides aminés dans la transmission du signal.» A l’avenir, la méthode RMN pourrait aussi être utilisée pour développer et tester de nouveaux médicaments.
Texte : Institut Paul Scherrer/Laura Hennemann; Texte sur la base d'un communiqué de presse de l'Université de Bâle
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Publication originale
Backbone NMR reveals allosteric signal transduction networks in the β1-adrenergic receptor
S. Isogai, X. Deupi, C. Opitz, F.M. Heydenreich, F. Brueckner, G.F.X. Schertler, D.B. Veprintsev and S. Grzesiek
Nature 3. février 2016 (online)
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature16577
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Dr Dmitry Veprintsev, Directeur de projet, Laboratoire de Recherche Biomoléculaire, Institut Paul Scherrer,
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Dr Gregor Cicchetti, Scientific Relations Manager, Département de Recherche Biologie et Chimie, Institut Paul Scherrer,
Téléphone: +41 56 310 53 82, e-mail: gregor.cicchetti@psi.ch [allemand, anglais]
Prof. Gebhard Schertler, Directeur du Département de Recherche Biologie et Chimie à l’Institut Paul Scherrer,
Professeur de Biologie Structurale à l’ETH Zurich,
Téléphone: +41 56 310 42 65, e-mail: gebhard.schertler@psi.ch [allemand, anglais]
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