Nouvel antiparasite
Villigen, 18.10.2021 - Des chercheurs à l’Institut Paul Scherrer PSI ont identifié un composé chimique qui pourrait être utilisé comme principe actif contre plusieurs parasites unicellulaires, notamment ceux à l’origine du paludisme et de la toxoplasmose. La cible de cette substance prometteuse est une protéine appelée tubuline qui aide les cellules à se diviser. Elle est également indispensable à la reproduction du parasite. L’étude paraît aujourd’hui dans la revue spécialisée EMBO Molecular Medicine.
L’idée sous-jacente vient de la recherche sur les tumeurs: en bloquant une protéine appelée tubuline dans les cellules cancéreuses, on empêche ces dernières de se diviser et donc de proliférer. Depuis longtemps, les médecins appliquent ce principe avec succès dans le cadre des chimiothérapies où ils administrent aux patients des substances qui inhibent la tubuline.
Natacha Gaillard et Ashwani Sharma, tous deux chercheurs au Laboratoire de recherche biomoléculaire du PSI, élargissent à présent ce concept à certains parasites unicellulaires, dont celui à l’origine du paludisme (Plasmodium sp.) et celui à l’origine de la toxoplasmose (Toxoplasma gondii). Les cellules qui les composent ont en effet besoin, elles aussi, de tubuline pour pouvoir se diviser. «Lorsque cette protéine ne travaille plus comme elle le devrait, le parasite est sévèrement affecté, explique Ashwani Sharma. La tubuline représente donc une bonne cible pour des médicaments. Alors que dans la recherche sur les tumeurs, cette protéine est connue depuis longtemps, elle n’a guère retenu l’attention jusqu’ici en parasitologie.»
Les agents infectieux du paludisme et de la toxoplasmose font partie d’une groupe d’eucaryotes unicellulaires parasites appelé apicomplexes. Leurs cellules possèdent un vrai noyau cellulaire et ils traversent aussi bien des phases de reproduction sexuée que des phases de reproduction asexuée. Les apicomplexes utilisent l’être humain ou des animaux comme hôte ou comme hôte intermédiaire. Chaque année, des millions de personnes tombent malades en raison des maladies infectieuses qu’ils provoquent.
A la recherche de cibles
Tous les eucaryotes, des amibes aux êtres humains, produisent de la tubuline. Sous forme de longs filaments, cette protéine compose une sorte d’échafaudage qui s’étire dans les cellules. Pendant la division cellulaire, c’est à partir d’elle que se forme le fuseau mitotique, qui sépare les chromosomes et les répartit sur deux cellules filles.
D’un être vivant à l’autre, cette protéine présente des différences au niveau de quelques zones seulement, mais elles peuvent être importantes. Si l’on veut trouver des principes actifs efficaces contre la protéine spécifique de parasites unicellulaires eucaryotes et la bloquer, il faut connaître la structure exacte de cette dernière.
Les chercheurs du PSI ont donc isolé la tubuline de cellules de Tetrahymena thermophila, un unicellulaire cilié. «Sa protéine est pratiquement identique à celle des apicomplexes, explique Natacha Gaillard. Et cela nous épargne de devoir travailler en laboratoire avec des parasites paludéens.»
La Source de Lumière Suisse SLS et la microscopie électronique ont permis aux chercheurs de déchiffrer la structure moléculaire de la protéine. Puis ils ont cherché un composé chimique susceptible de l’inhiber. Une banque de données de substances leur a fourni cinq candidats au titre de principe actif potentiel. En laboratoire, un composé chimique s’est avéré efficace. Les chercheurs l’ont baptisé «parabuline». «La parabuline empêche la formation de longs filaments protéiques stables et bloque ainsi la réussite de la division cellulaire», détaille Natacha Gaillard. La parabuline bloque la protéine à l’endroit exact où les médicaments anticancéreux s’arriment à la tubuline humaine.
Espoir pour de futurs médicaments
Les collaborateurs du PSI, de l’Université de Californie à Irvine, ont testé ce composé sur Toxoplasma gondii dans des cellules humaines. Et effectivement, le parasite ne pouvait pratiquement plus se reproduire. La parabuline n’a eu en revanche presque aucun effet sur les cellules humaines. «C’est un bon signe, souligne Ashwani Sharma. La substance semble agir exclusivement sur la tubuline du parasite. C’est une condition préalable indispensable pour pouvoir l’utiliser comme médicament contre des maladies infectieuses.»
On peut supposer que la parabuline n’est pas seulement efficace contre Toxoplasma gondii, mais aussi contre tous les représentants des apicomplexes, y compris le parasite paludéen. Le PSI vient de déposer un brevet et prévoit de continuer à tester la parabuline en laboratoire pour la développer ultérieurement en un médicament avec l’aide de l’industrie pharmaceutique.
L’étude paraît aujourd’hui dans la revue spécialisée EMBO Molecular Medicine.
Texte: Institut Paul Scherrer/Brigitte Osterath
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Publication originale
Inhibiting parasite proliferation using a rationally designed anti-tubulin agent
N. Gaillard, A. Sharma, I. Abbaali, T. Liu, F. Shilliday, A.D. Cook, V. Ehrhard, A.J. Roberts, C.A. Moores, N. Morrissette, M. Steinmetz EMBO Molecular Medicine, 18 octobre 2021 (en ligne)
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202013818
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